Revue de littérature sur la plausibilité biologique

La Plausibilité Biologique

Introduction

Avant la conception d’une étude visant à élucider ou comprendre un phénomène de santé ou une maladie, il est indispensable d’inscrire ce phénomène dans un cadre biologique cohérent, permettant d’en envisager les mécanismes sous-jacents. Dans cette perspective, les neuf critères de causalité formulés par Sir Austin Bradford Hill constituent un référentiel majeur pour l’établissement d’un lien probable entre une ou plusieurs expositions et un ou plusieurs événements de santé (Höfler, 2005). Parmi ces critères, la plausibilité biologique occupe une place centrale, en tant que fil conducteur du raisonnement pathobiologique, mais sa définition opérationnelle reste incertaine et fortement dépendante de l’état des connaissances scientifiques à un moment donné.

Cette dépendance à des savoirs susceptibles d’évoluer dans le temps soulève une question fondamentale : sur quelles preuves repose l’établissement de la relation entre les processus biologiques et les phénomènes extérieurs conduisant à des événements de santé ? Les progrès méthodologiques récents, portés par des études rigoureuses et sophistiquées, ont amélioré la manière d’aborder la plausibilité biologique, mais ils ont aussi mis en évidence la nécessité de développer des outils plus modernes et innovants pour intégrer la flexibilité des résultats dans le temps (Lesko et Fox, 2025).

Cadre théorique

Définition et fondements

La plausibilité biologique peut être définie comme l’appréciation de la cohérence de l’association observée au regard des connaissances biologiques et physiopathologiques générales disponibles. Elle se fonde sur des modèles de l’histoire naturelle des maladies, des essais randomisés à large effectif, des méta-analyses et des synthèses de la littérature élaborées par la communauté scientifique. Ces différents modèles, bien que perfectibles, ont jusqu’à présent orienté de manière efficace les interventions de santé publique, qu’elles soient promotionnelles, préventives, curatives ou réhabilitatives.

Plausibilité biologique et critères de Hill

Dans l’article de Lesko et Fox, les auteurs rappellent les neuf critères de causalité proposés par Hill : force de l’association, relation dose-effet, temporalité, spécificité de l’association, reproductibilité des résultats, plausibilité biologique, cohérence, présence de données expérimentales et analogie. La plausibilité biologique y est considérée comme un critère fort, puisqu’une relation causale crédible doit nécessairement reposer sur des mécanismes biologiques plausibles, même si ces mécanismes ne sont pas entièrement élucidés.

Travaux empiriques

Interprétation évoluée des points de vue causaux de Hill

L’article de Catherine R. Lesko et Matthew P. Fox, publié en 2025 dans l’American Journal of Epidemiology, revisite les points de vue causaux de Hill et analyse leur influence sur les méthodes épidémiologiques modernes. Les auteurs mettent en lumière le caractère pionnier de ces critères pour la détermination de liens causaux entre exposition et résultat, tout en soulignant la nécessité de les interpréter à la lumière des avancées méthodologiques contemporaines.

Ils montrent que, historiquement, l’usage des critères de Hill a été très hétérogène : certains critères sont régulièrement privilégiés (force de l’association, cohérence, expérimentation, plausibilité biologique), tandis que d’autres sont peu mobilisés. Cette utilisation sélective tient à des contraintes pratiques (temps, moyens, disponibilité des données), aux priorités de santé publique et aux connaissances scientifiques du moment.

Les considérations de Bradford Hill : une approche contre-factuelle

Dans son article publié en 2005 dans BioMed Central, Michael Höfler propose une analyse critique des critères de Hill, en les abordant sous un angle contre-factuel. Il soutient que ces critères sont souvent utilisés sans tenir compte des intentions profondes de Hill, ce qui peut conduire à des interprétations simplifiées ou inadéquates. Höfler insiste sur la nature dynamique de la connaissance scientifique : les vérités d’hier peuvent devenir les erreurs d’aujourd’hui, ce qui pose problème lorsque la plausibilité biologique est fondée exclusivement sur des connaissances antérieures.

Pour illustrer cette tension, il formule deux questions centrales : comment apprécier le poids accordé à une association conforme ou non aux connaissances substantielles, et comment les observations empiriques pourraient modifier ce poids si elles étaient alignées ou non sur ces connaissances (Höfler, 2005). Ces interrogations ouvrent la voie à une réflexion sur la conception d’algorithmes prédictifs et de modèles intégrant l’évolution des savoirs, afin de rendre la plausibilité biologique plus robuste dans le temps.

Vitamine A et mortalité maternelle

L’étude de Hala Faisel et Rüdiger Pittrof, publiée en 2000 dans Nutrition en Santé Publique, s’intéresse au lien entre vitamine A et mortalité maternelle. Il s’agit d’une démarche scientifique complète, quoique marquée par plusieurs limites, notamment l’absence d’isolement rigoureux des facteurs associés et la multiplicité des liens pathologiques autour de la seule association à la vitamine A dans diverses zones biologiques. Cette revue ciblée de la littérature montre néanmoins des résultats prometteurs, particulièrement au Népal, où un programme de supplémentation en vitamine A chez les femmes en âge de procréer (15–45 ans) a été associé à une réduction d’environ 40 % de la mortalité maternelle (Faisel et Pittrof, 2000).

Au-delà de ce résultat, les auteurs rappellent que le rôle de la vitamine A dans la diminution de la mortalité et de la morbidité liées aux maladies infectieuses chez l’enfant est déjà largement documenté et accepté par la communauté scientifique. La plausibilité biologique de son effet sur la mortalité maternelle repose ainsi sur des mécanismes possibles, notamment des modifications de la placentation et l’impact sur des complications telles que l’hypertension gravidique ou les hémorragies obstétricales. Cette interprétation a des implications majeures pour la planification des programmes de santé, en particulier sur le moment optimal de supplémentation au cours de la grossesse.

Poids de la preuve quantitatif et modes d’action potentiels

L’article de Richard A. Becker et al., publié en 2017 chez Elsevier, propose un cadre quantitatif pour évaluer la confiance dans les modes d’action potentiels (MOA) des agents chimiques. Ce cadre, largement adopté par des organismes tels que l’EFSA, le JMPR, l’ECHA et l’EPA, est utilisé pour la caractérisation des dangers et l’évaluation des risques. Il s’appuie sur une série d’événements clés biologiquement plausibles, depuis l’exposition jusqu’aux modifications cellulaires, tissulaires ou organiques aboutissant à un effet indésirable.

Dans cette approche, la plausibilité biologique est intégrée comme élément critique de l’analyse causale, en lien avec plusieurs critères dérivés de Hill (essentialité, concordance dose–réponse/incidence, concordance temporelle, cohérence, analogie). Cependant, les auteurs signalent que l’impact relatif de la plausibilité biologique n’est pas toujours quantifié de manière précise, en raison de données insuffisantes, ce qui pose la question de la meilleure manière de noter ce critère. Ils suggèrent qu’une évaluation quantitative plus transparente pourrait améliorer la communication des preuves auprès des experts, des décideurs et du public.

Méthodologie de la revue

La présente revue de littérature s’intéresse à un sujet d’actualité et de priorité scientifique : la plausibilité biologique dans l’évaluation de la causalité. Elle repose sur une sélection ciblée de documents jugés les plus pertinents pour répondre à la problématique initiale, en privilégiant des articles publiés en libre accès dans des revues internationales reconnues et évaluées par les pairs. Les travaux retenus ne présentent pas de conflits d’intérêts déclarés et s’inscrivent dans des cadres méthodologiques conformes aux standards scientifiques contemporains.

Synthèse critique

Évolution et usages différenciés des critères de Hill

Depuis la conférence de Hill en 1965, les critères de causalité ont été largement utilisés, mais rarement appliqués de manière exhaustive. Entre 1965 et 2025, la communauté scientifique a adopté une utilisation différenciée de ces critères, avec une priorité accordée à certains d’entre eux (force de l’association, cohérence, expérimentation, plausibilité biologique)(Lesko et Fox, 2025), selon le contexte, les moyens et les objectifs. L’approche holistique proposée par Hill est ainsi restée davantage une recommandation qu’un protocole strictement codifié et universellement appliqué.

Cette diversité de pratiques a stimulé le développement de nouvelles techniques, telles que les DAGs (Directed Acyclic Graphs) et divers outils épistémologiques, visant à formaliser la réflexion causale et à la rendre plus adaptée à des contextes variés. Néanmoins, la plausibilité biologique demeure un pivot dans ces démarches, car elle permet de relier les associations statistiques à des processus biologiques compréhensibles.

Plausibilité biologique, incertitude et décisions de santé publique

La pandémie de COVID-19 illustre de manière emblématique les enjeux liés à la plausibilité biologique dans la prise de décision en situation d’incertitude. Lesko et Fox rappellent que l’analogie avec d’autres virus respiratoires et la plausibilité biologique de l’efficacité des masques auraient pu justifier une action précoce, malgré des preuves limitées, afin de réduire le risque d’inaction ou de décision tardive. Cet exemple souligne que, dans certains contextes, la plausibilité biologique peut être mobilisée pour appuyer des mesures de précaution, même en l’absence d’évidence définitive.

Parallèlement, l’analyse de Höfler rappelle que cette même plausibilité biologique est tributaire de connaissances susceptibles d’être révisées, ce qui impose une grande prudence dans son utilisation. Pour éviter de fonder des décisions sur des mécanismes ultérieurement remis en cause, il apparaît nécessaire de mieux articuler les connaissances historiques, les données émergentes et les modèles prédictifs.

Apport du cadre MOA

Le cadre des modes d’action potentiels, en systématisant la description des étapes biologiques menant d’une exposition à un effet indésirable, offre une structure méthodologique permettant d’objectiver la plausibilité biologique. En combinant plusieurs critères inspirés de Hill et en leur associant des pondérations (par exemple essentialité et concordance temporelle ou dose–réponse)(Becker et al., 2017), il cherche à quantifier la confiance accordée à un mode d’action proposé. Toutefois, la question de la notation précise de la plausibilité biologique reste ouverte et fait l’objet de débats au sein de la communauté scientifique.

Conclusion de la revue

Depuis la conférence « Environnement et maladie : association ou causalité ? »(Hill AB, 1958), Sir Austin Bradford Hill a profondément influencé les protocoles scientifiques d’étude de la relation cause–effet. Parmi les neuf critères qu’il a proposés, la plausibilité biologique est au cœur de la présente revue, en raison de sa nature prioritaire dans toute démarche scientifique visant à établir un lien causal crédible.

L’analyse des différentes études sélectionnées montre une présence quasi systématique de la plausibilité biologique, parfois explicitement désignée comme critère principal de l’évaluation causale. Cependant, malgré son importance, ce critère présente des limites d’utilisation, liées au manque de données ultérieures, aux contraintes de temps et de moyens, ainsi qu’à la variabilité des connaissances scientifiques.

Les priorités scientifiques actuelles semblent converger vers plusieurs pistes : intensifier la production de données pour nourrir les connaissances, créer des bases de données mondiales favorisant une meilleure interaction entre les informations, établir un protocole holistique largement approuvé par la communauté scientifique et développer des outils interactifs permettant une lecture plus accessible des résultats par les décideurs publics. Hill a laissé un héritage méthodologique majeur, mais une réflexion inclusive et multidisciplinaire demeure nécessaire pour renforcer l’efficacité et la robustesse des réponses de santé publique fondées sur la plausibilité biologique.

Références bibliographiques

1. Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med. 1965;58(5):295–300.

2. Becker, R.A. et al. (2017) « Quantitative weight of evidence to assess confidence in potential modes of action », Regulatory Toxicology and Pharmacology, 86, p. 205‑220. Disponible sur: https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2017.02.017.

3. Faisel, H. et Pittrof, R. (2000) « Vitamin A and causes of maternal mortality: association and biological plausibility », Public Health Nutrition, 3(3), p. 321‑327. Disponible sur: https://doi.org/10.1017/S1368980000000367.

4. Höfler, M. (2005) « The Bradford Hill considerations on causality: a counterfactual perspective », Emerging Themes in Epidemiology, 2(1), p. 11. Disponible sur: https://doi.org/10.1186/1742-7622-2-11.

5. Lesko, C.R. et Fox, M.P. (2025) « An evolved interpretation of Austin Bradford Hill’s causal viewpoints and their influence on epidemiologic methods », American Journal of Epidemiology, 194(6), p. 1476‑1481. Disponible sur: https://doi.org/10.1093/aje/kwae367.